6月15日，《Nature Medicine》的研究报道“Plasma proteomic signatures of cellular aging predict human disease”，提出了一个相当引人深思的问题：衰老真的只是“整个人”在变老吗？还是某些细胞早已悄悄加速，而另一些细胞仍保持年轻？

研究人员分析了三大队列中 60,542名个体的血浆蛋白组数据，分析了超过 7,000种血浆蛋白，并用机器学习建立了覆盖神经元、免疫、胶质、内分泌、上皮和肌肉骨骼来源的 40多种细胞类型的生物年龄模型。换句话说，这项研究试图把“生物年龄”从器官层面继续下探，推到细胞类型层面。

这不是简单地问“你几岁了”，而是在问：你的星形胶质细胞（astrocytes）、骨骼肌细胞（skeletal myocytes）、肺泡Ⅱ型细胞（alveolar type 2 cells）、巨噬细胞（macrophages）分别处在什么年龄状态？

你的身体不是一起变老的

过去我们常说“器官年龄”：有人心脏年轻，有人肝脏老化更快。但这项研究进一步显示，即使在同一个器官系统里，不同细胞类型的衰老节奏也并不同步。

研究人员首先利用人类蛋白图谱（Human Protein Atlas）的单细胞转录组数据，把血浆蛋白追溯到可能的细胞来源。他们设定了一个标准：如果某个基因在一种细胞中的表达量至少是其他细胞的两倍，就将其归为该细胞类型富集基因。基于这一标准，在 SomaScan 平台测量的 7,289种蛋白中，有1,202种，占16.5%能够映射到特定细胞类型；在 Olink 平台测量的2,923种蛋白中，有708种，占24.2%能够映射到特定细胞类型。

随后，研究人员在 Global Neurodegeneration Proteomics Consortium（GNPC）、UK Biobank（UKB）和 1946 National Survey of Health and Development（NSHD）三个队列中建立和验证模型。GNPC 队列包含 14,281人，UKB 队列包含44,458人，NSHD 队列包含1,803人。在质量控制后，研究保留了43个 SomaScan 细胞衰老模型和48个 Olink 细胞衰老模型。

每个模型给出的不是简单年龄，而是“年龄差”（age gap）：某种细胞类型的预测生物年龄，减去同龄人平均水平。年龄差为正，说明这种细胞比同龄人“更老”；年龄差为负，说明它相对年轻。研究人员进一步用 z-score 标准化，定义z-score > 2为极端衰老（extreme aging），z-score 为年轻状态（youthful aging）。

结果显示：在 GNPC 的 7,074名健康个体中，35.4%没有任何一种细胞类型出现极端年龄差；但24.4%只有一种细胞类型加速衰老；还有1.5%的人有10种或更多细胞类型出现广泛加速衰老。UKB 队列中也出现类似模式：26.1%没有极端细胞年龄差，22.7%只有一种细胞类型加速衰老，2.8%出现 10种或更多细胞类型广泛加速衰老。

这意味着，“我整体还算健康”并不等于所有细胞都在同一条衰老曲线上。衰老更像是一张不均匀的地图，有些区域先亮起警报。

有些细胞老得早，有些细胞老得晚

更有意思的是，不同细胞类型出现极端衰老的时间窗口并不相同。

在 85岁以上人群中，神经和胶质相关细胞更容易出现加速衰老：施旺细胞（Schwann cells）的极端衰老比例达到 7.1%，抑制性神经元（inhibitory neurons）为6.6%，兴奋性神经元（excitatory neurons）为6.4%。这与高龄阶段认知、感觉和神经功能下降的临床印象相吻合。

但并不是所有细胞都等到高龄才“掉队”。在 60岁以下人群中，肠道杯状细胞（intestinal goblet cells）和纤毛细胞（ciliated cells）已经表现出相对突出的加速衰老比例，分别达到 4.9%和4.2%。这提示中年阶段可能已经存在某些上皮屏障、黏液分泌或纤毛相关功能的早期变化。

这让一个问题变得更具体：我们担心老年疾病时，是否应该只盯着老年阶段？如果某些细胞类型在中年甚至更早就开始偏离正常轨道，那么真正的预防窗口可能比我们以为的更早。

生活方式的信号也出现在细胞年龄中。UKB 队列中，研究人员比较了 1,044名健康生活方式个体和1,046名同时吸烟且肥胖的个体。健康生活方式定义相当严格：从不吸烟、不规律饮酒、体重指数（BMI）低于25、腰围未增大、每晚睡眠不少于7小时、每周至少5天进行中高强度活动。结果显示，健康生活方式人群整体细胞年龄更年轻，而吸烟合并肥胖人群在多种细胞类型中呈现更广泛的生物年龄升高。

这里值得注意的是，研究并不能证明“改变生活方式一定能逆转某种细胞年龄”。但它支持一个更谨慎也更有价值的判断：可改变风险因素与细胞层面的衰老状态存在可检测的关联。

APOE：同一个基因，可能让不同细胞走向相反方向

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）研究绕不开 APOE 基因。APOE4 通常被视为 AD 的重要遗传风险因素，APOE2 则相对保护。但这项研究展示了一个更细的图景：APOE 对不同细胞类型的影响并不一致。

在 UKB 队列中，APOE4 携带者显示出更老的星形胶质细胞（astrocytes），但巨噬细胞（macrophages）反而更年轻；APOE2 携带者则相反，星形胶质细胞更年轻，而巨噬细胞更老。这种方向相反的模式提示，APOE 的影响可能不是“整体好”或“整体坏”，而是在中枢神经系统细胞和免疫细胞之间产生不同效应。

这也许能帮助我们重新理解一个长期困惑：为什么并非所有 APOE4 携带者都会发展为 AD？答案可能不只在基因本身，也在于携带该基因的人，其关键细胞类型是否已经进入加速衰老状态。

阿尔茨海默病：风险不只写在基因里，也写在星形胶质细胞里

在 GNPC 队列中，AD 与多种细胞类型的加速衰老相关。关联最突出的包括少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，r = 0.15，校正后 P = 1.86 × 10-44）、胰腺内分泌细胞（pancreatic endocrine cells，r =0.15，校正后 P = 3.49 × 10-44）、抑制性神经元（r =0.15，校正后 P = 1.48 × 10-40）、近端肠细胞（proximal enterocytes，r =0.13，校正后 P = 3.85 × 10-33）和星形胶质细胞（r =0.10，校正后 P = 3.25 × 10-21）。

这组结果很耐人寻味。AD 不是只与神经元有关，它还牵涉胶质细胞、代谢细胞和肠道上皮相关信号。尤其是抑制性神经元与 AD 相关，而兴奋性神经元没有显示同样模式，这与神经网络过度兴奋、抑制性中间神经元脆弱性等研究方向相呼应。

更关键的是前瞻性预测。UKB 队列随访 15年后，极端星形胶质细胞衰老者发生 AD 的风险显著升高：与星形胶质细胞年轻者相比，风险比（hazard ratio, HR）达到 12.59；与正常者相比，HR 为5.10。如果只看极端星形胶质细胞衰老本身，其 AD 风险 HR 为5.16，95% CI 4.06–6.56，几乎与 APOE4 携带状态的 HR5.30，95% CI 4.54–6.18相当，并超过 AD 多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）的 HR2.14和年龄本身的 HR1.24。

当 APOE4 和星形胶质细胞衰老叠加时，风险进一步放大。APOE4 携带且星形胶质细胞极端衰老者，AD 风险 HR 达到 11.58，95% CI 8.56–15.66。在 APOE4/4 纯合人群中，星形胶质细胞极端衰老者 15年 AD 累积发生率为38.3%（18/47），星形胶质细胞正常者为12.6%（144/1,140）。更引人注意的是，23名 APOE4/4 且星形胶质细胞年轻者中，没有一人发展为 AD。

这不是说年轻星形胶质细胞可以“抵消”APOE4，也不能据此做个体层面的确定预测。样本量，尤其是某些分层后的样本量并不大。但它提出了一个重要方向：遗传风险可能需要通过特定细胞状态才能真正转化为疾病风险。

ALS：骨骼肌细胞的年龄，提前亮起红灯

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）通常被视为运动神经元疾病。但这项研究显示，骨骼肌细胞衰老信号与 ALS 的关联非常突出。

在 GNPC 队列中，ALS 与骨骼肌细胞年龄差的相关性是所有疾病-细胞组合中最强的，r = 0.43，校正后 P = 1.36 × 10-15。ALS 还与心肌细胞（cardiomyocytes）衰老相关，r =0.33，校正后 P = 4.08 × 10-9。

如果看极端衰老状态，骨骼肌细胞极端衰老者患 ALS 的优势比（odds ratio, OR）达到 7.85。在包含245名 ALS 患者和110名对照的 ALS 子队列中，57名骨骼肌细胞极端衰老者里有53人被诊断为 ALS，占93.0%。

更重要的是预测未来疾病。在 UKB 15年随访中，骨骼肌细胞极端衰老者未来发生 ALS 的风险，是骨骼肌细胞年轻者的 12.74倍；心肌细胞极端衰老者未来发生 ALS 的风险也升高，HR 为6.59。即使排除抽血后三年内诊断的病例，这种关联仍然存在。

这提示 ALS 的早期病理可能不只局限在神经元，也可能在肌肉组织中留下提前可测的血浆蛋白信号。它不等于肌肉衰老“导致”ALS，但足以让人重新审视外周组织在神经退行性疾病中的位置。

肺癌、糖尿病、心衰：不同疾病有不同细胞指纹

这项研究不只关注神经退行性疾病。它还分析了肺癌、2型糖尿病（type 2 diabetes）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、心力衰竭（heart failure）、卒中（stroke）和淋巴瘤（lymphoma）。

肺癌中，肺泡Ⅱ型细胞和呼吸道上皮谱系（respiratory epithelial lineage）的衰老最具预测力。肺泡Ⅱ型细胞极端衰老的 HR 为 8.39，95% CI 6.68–10.52；呼吸道上皮谱系极端衰老的 HR 为8.47，95% CI 6.69–10.71。当前吸烟且这两类细胞均极端衰老者，肺癌风险 HR 达15.33，95% CI 11.02–21.31，比当前吸烟单独对应的 HR9.69，95% CI 8.04–11.68高出58%。

2型糖尿病中，髓系细胞谱系（myeloid lineage）极端衰老最突出，HR 为 3.88，95% CI 3.33–4.52。COPD 中，肺泡Ⅱ型细胞和呼吸道上皮谱系仍然关键，HR 分别为6.31和5.45。心力衰竭中，肌肉细胞（muscle cells）和成纤维细胞（fibroblasts）衰老预测力最强，HR 分别为4.65和4.62。卒中中，NEFL-C1QL2 投射神经元（NEFL-C1QL2 projection neurons）极端衰老 HR 为3.03，小胶质细胞（microglia）为2.84。淋巴瘤中，粒细胞（granulocytes）、T细胞（T cells）和B细胞（B cells）衰老的 HR 分别达到10.09、6.75和6.63。

这些数字共同指向一个逻辑：疾病风险并非只由一个器官标签决定，而可能对应一组特定细胞类型的衰老组合。肺癌更像呼吸上皮和肺泡修复细胞的风险图谱，糖尿病牵涉髓系炎症状态，心衰则与肌肉和纤维化相关细胞状态密切相连。

最后决定寿命的，可能不是一个细胞，而是一组细胞

研究人员进一步分析了细胞衰老与全因死亡（all-cause mortality）的关系。UKB 队列中，全因死亡风险最强的信号来自肌肉谱系细胞，HR 为 4.38，95% CI 4.00–4.80；骨骼肌细胞紧随其后，HR 为4.18，95% CI 3.82–4.57。随后是神经元、成纤维细胞、肺泡Ⅱ型细胞和髓系细胞。

更直观的是“累积负担”。在 15年随访中，正常衰老人群生存率约为 90%；有 1–5种细胞类型极端衰老者约为85%；6–10种为73%；11–20种为52%；如果超过20种细胞类型极端衰老，生存率降至约34%。

这说明，单一细胞类型可以提示特定疾病风险，而多细胞衰老负担则更接近整体健康跨度（health span）和生存风险。基于这一点，研究人员构建了多细胞衰老风险评分（polycellular aging risk score, PARS）。该模型在 UKB 中训练和测试，并在 NSHD 中用不同蛋白组平台验证，仍能将人群分为高、中、低死亡风险组。其中，骨骼肌细胞衰老是 PARS 中权重最大的贡献者之一。

这给健康评估带来一个新问题：未来我们是否不再只问“血糖、血脂、肝肾功能怎么样”，还会问“哪些细胞类型正在提前衰老”？

这项研究改变了什么？

该研究最大的价值，不是立刻提供一个可直接用于临床诊断的检测项目，而是提出了一套新的观察框架：通过血浆蛋白组（plasma proteomics），在活体人群中非侵入性地估计细胞类型特异性衰老（cell type-specific aging）。

但局限性同样清楚。第一，细胞来源映射依赖 Human Protein Atlas，未覆盖的特殊细胞群可能被低估。第二，RNA 表达并不总能等同于血浆蛋白丰度。第三，一些蛋白可能在特定疾病或损伤状态下由多种细胞释放，并非单一细胞专属。第四，研究队列以年龄较大、欧洲血统人群为主，结果是否适用于更年轻和更多样化人群仍需验证。第五，关联和预测不等于因果，极端细胞衰老可能是疾病早期表现，也可能是参与病程的因素，或者两者兼有。

即便如此，这项研究仍然把“衰老”这个概念从模糊的整体感受，推进到可量化、可分层、可比较的细胞状态。它提醒我们：疾病风险也许并不是某一天突然出现的，而是在某些细胞类型多年以前就开始留下痕迹。

参考文献

Ding DY, Bot VA, Chen KL, Groves JW, Pálovics R, Masuda D, Farinas A, Oh HS, Wagner V, Lu N; Global Neurodegeneration Proteomics Consortium (GNPC); Cruchaga C, Isakova A, Schott JM, Wyss-Coray T. Plasma proteomic signatures of cellular aging predict human disease. Nat Med. 2026 Jun;32(6):2060-2072. doi: 10.1038/s41591-026-04446-y. Epub 2026 Jun 15. PMID: 42297981; PMCID: PMC13279268.